Tuberkulose er en sygdom med en lang historie. Forskere har fundet spor af tuberkuloseinfektion på resterne af gamle mennesker for mere end 9000 år siden. I menneskehedens historiske optegnelser forbliver denne smitsomme sygdom forårsaget af Mycobacterium tuberculosis en dvælende skygge.
Med fremkomsten af antibiotika og kemoterapiprogrammer for tuberkulose og beskyttelsen af BCG-vaccine i 100 år, ser tuberkulose ud til gradvist at være væk fra vores liv. Men i det globale omfang er tuberkulose stadig en stor trussel mod menneskers sundhed. Ifølge rapporten udstedt af Verdenssundhedsorganisationen vil 8,2 millioner mennesker blive nydiagnosticeret med tuberkulose, og 1,25 millioner mennesker vil dø af tuberkuloseinfektion i 2023. Tuberkulose er stadig den smitsomme sygdom med det største antal dødsfald i verden.
Blandt dem har den stadig mere alvorlige bakterielle resistens bragt alvorlige udfordringer til behandlingen af tuberkulose. I 2020 var succesraten for behandling af lægemiddelresistent tuberkulose for eksempel kun 63 %; På den anden side udviklede 17 % af tuberkulosepatienterne, som havde modtaget behandling før, lægemiddelresistens. Derfor har udviklingen af nye tuberkuloselægemidler stor betydning for at forkorte behandlingstiden, reducere dødeligheden og forsinke udviklingen af lægemiddelresistent tuberkulose.
For bakterier, herunder Mycobacterium tuberculosis, er inosin-5 '-monophosphatdehydrogenase (IMPDH, også kendt som GuaB i bakterier) en afgørende komponent i vækstprocessen. Guaninnukleotid er et af de fire nukleotider, der udgør ribonukleotider, og er også en regulator af nøgleprocesser såsom translation, signaltransduktion og celledeling. Den hastighedsbegrænsende faktor for syntetisering af guanin-nukleotider er GuaB. GuaB katalyserer oxidationen af substrat (inosin 5'-monophosphat), og initierer derved de novo biosyntese af guanin nukleotider.
Derfor kan den normale vækst af bakterier ikke undvære GuaBs deltagelse. Hvis vi ser på det fra et andet perspektiv, hvis vi kan hæmme GuaB i celler, kan vi så begrænse væksten af patogene bakterier?
For nylig, i en undersøgelse offentliggjort i Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, ledede Genentech-forskerholdet udviklingen af en dihydrooxoquinolon GuaB-hæmmer med gode sikkerheds- og farmakokinetiske egenskaber. Papiret påpeger, at sådanne hæmmere efter yderligere optimering forventes at blive kombineret med eksisterende terapier for at hjælpe med at udvikle nye tuberkulosebehandlingsordninger.
